董晨實(shí)驗(yàn)室及合作者發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療響應(yīng)及耐藥新機(jī)制

發(fā)布時間：

2025-03-05 11:51

上海市免疫治療創(chuàng)新研究院

Shanghai Immune Therapy Institute

2025年1月30日，我院董晨教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室張雷研究員及中國解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春教授在Cancer Cell （IF=48.8）在線發(fā)表了題為“Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancer”的研究論文，該研究揭示了在接受抗PD-1聯(lián)合侖伐替尼治療的癌癥患者中與臨床預(yù)后相關(guān)的T細(xì)胞響應(yīng)及耐藥機(jī)制。同時，Cancer Cell也刊登了題為“Circulating T cells fuel anti-PD-1 and lenvatinib efficacy”的文章評論了該項(xiàng)研究。（https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00478-1）

研究介紹

癌癥一直都是人類健康的一大威脅。在老齡化逐步加劇的今天，癌癥帶給我國醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)也在日益增重。免疫治療，尤其是抗PD-1治療，在癌癥的治療中取得了巨大成功，但不盡人意之處在于大部分癌癥患者無法從抗PD-1治療中獲益。近年來，聯(lián)合抗VEGF療法可以大幅提升抗PD-1單藥在包括肝癌、膽道癌、腎癌、頭頸癌等癌癥患者中的療效。特別是在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，聯(lián)合侖伐替尼（一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，其靶點(diǎn)包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）可將抗PD-1單藥的客觀響應(yīng)率從17%顯著提升至45%。然而，這種聯(lián)合療法的響應(yīng)機(jī)制及其能大幅提升單藥療效的機(jī)制目前尚不明確，極大限制了該療法在其他癌癥中的應(yīng)用前景。

腫瘤微環(huán)境（TME）中存在促腫瘤殺傷的毒性免疫細(xì)胞和抑制殺傷細(xì)胞活性的免疫細(xì)胞，它們共同奏響響應(yīng)癌癥免疫治療的協(xié)奏曲。CD8+ T細(xì)胞是特異性殺傷腫瘤的主力軍，調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞卻會被腫瘤利用來克制CD8+ T細(xì)胞。在CD8+ T細(xì)胞中，TCF1+耗竭前體T（Tpex）細(xì)胞已被證實(shí)為一群良好響應(yīng)抗PD-1治療的關(guān)鍵細(xì)胞。然而，HCC及多種癌癥TME中TCF1+ Tpex細(xì)胞的浸潤量并不高。此外，目前對Treg細(xì)胞響應(yīng)免疫治療模式的認(rèn)知也局限在黑色素瘤、乳腺癌等少量研究中。因此，針對不同T細(xì)胞亞群在免疫治療的響應(yīng)問題亟需更多研究解答。

在本研究中，研究人員通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、TCR克隆型分析以及一項(xiàng)HBV肽標(biāo)記的單細(xì)胞測序技術(shù)，比較了HCC患者在聯(lián)合治療前后T細(xì)胞功能亞群的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的GZMK+ CD8+效應(yīng)/效應(yīng)記憶T（Teff/Tem）細(xì)胞對聯(lián)合治療表現(xiàn)出有益響應(yīng)。深入探索發(fā)現(xiàn)GZMK+ CD8+ Teff/Tem細(xì)胞不僅包含一群在HCC中大量富集、并可耗竭的CXCL13+ Tpex細(xì)胞，也有另一群此前未被關(guān)注的富含HBV特異性T細(xì)胞的循環(huán)Tem（cTem）細(xì)胞。通過進(jìn)一步與接受抗PD-1單藥治療的HCC患者數(shù)據(jù)整合分析，發(fā)現(xiàn)CXCL13+ Tpex細(xì)胞會同時響應(yīng)兩種治療，而cTem細(xì)胞僅特異性地響應(yīng)聯(lián)合治療，并不具有耗竭特征。值得注意的是，一個鮮有研究報道的腫瘤浸潤KIR+ CD8+ T細(xì)胞亞群和另一群FOXP3+ CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也特異性地在聯(lián)合治療而非單藥治療的非響應(yīng)者中富集。研究人員繼續(xù)分析了兩種不同治療環(huán)境下的TME，發(fā)現(xiàn)相比于單藥，聯(lián)合治療顯著提升了TME的血管正?；?，進(jìn)而促進(jìn)了包括CD8+效應(yīng)T細(xì)胞在內(nèi)免疫細(xì)胞的大量浸潤。雖然cTem細(xì)胞和KIR+ CD8+ T細(xì)胞均具有外周循環(huán)特征，但聯(lián)合治療后cTem的浸潤為應(yīng)答者帶來了腫瘤控制，而KIR+ CD8+ T細(xì)胞的浸潤則與無應(yīng)答者的耐藥相關(guān)。

本研究闡明了與癌癥免疫治療中臨床獲益和耐藥相關(guān)的T細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)一群富集HBV特異性的cTem細(xì)胞在聯(lián)合治療后的浸潤是其相比于抗PD-1單藥療效提升的關(guān)鍵因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)的cTem細(xì)胞很可能廣泛存在于不同癌癥中。本研究刻畫了KIR+ CD8+ T細(xì)胞在TME中的特征，首次揭示了其與免疫治療耐藥的相關(guān)性，暗示了這群細(xì)胞在TME中發(fā)揮免疫抑制功能。本研究的這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對免疫響應(yīng)和耐藥機(jī)制的理解，鑒定了一系列具有極大前景的潛在治療性靶點(diǎn)和生物學(xué)標(biāo)志物，為體外擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞貢獻(xiàn)了新方法，更為后續(xù)開發(fā)新的靶向療法、過繼細(xì)胞療法及其他聯(lián)合療法提供了寶貴的思路。

上海市免疫治療創(chuàng)新研究院董晨教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室張雷研究員及中國解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春教授均為該論文的通訊作者，上海市免疫治療創(chuàng)新研究院助理研究員郭心怡博士、深圳灣實(shí)驗(yàn)室聶虎博士和解放軍總醫(yī)院張雯雯博士為論文的共同第一作者。課題得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)技術(shù)部和上海本土高水平大學(xué)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目的資助。董晨教授得到了新基石科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的支持，郭心怡博士在博士后期間得到了清華大學(xué)CLS基金的支持。

原文鏈接

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00019-4

無